PCNSL对放射线敏感，放射治疗可以快速缩小病灶，改善症状。但是单纯放射治疗由于1年内复发率高达80%，且61%的患者出现照射区域复发，长期生存差，因此目前已经很少单纯放射治疗，而是作为化疗后的巩固治疗。单纯放疗治疗初治PCNSL患者，全颅照射40Gy，局部推量至50-60Gy，RTOG8315的研究结果显示，ORR为90%，中位生存时间11.6个月，JASTRO研究结果为中位生存时间20个月。
作为化疗后巩固治疗，放射治疗是否能够延长总生存时间?欧洲一项关于PCNSL治疗的多中心研究结果显示：放疗、先放疗再化疗、化疗、先化疗再放疗的2年存活率分别是(25 ± 4)%，(35 ± 8)%，(34 ± 10)%，(45 ± 3)%，组间无显著性差异。一项大宗的随即分组研究(G-PCNSL-SG-1研究)，共75个中心纳入551例初治PCNSL患者，比较了高剂量甲氨蝶呤后加或不加全颅放疗的远期生存率，全颅放疗45Gy，结果显示加用全颅放疗对PFS有利，但总的OS无差异。但是这项研究由于入组时间较长，从2000年至2009年才完成入组，而这9年中PCNSL的治疗已经有了一定的变化，很难保证患者治疗的均衡性，因此对这一研究的结果也有一定的质疑。由于目前没有其他的大宗病例研究结果说明化疗后加用全颅放疗的作用，对于是否加用全颅放疗，大多数中心并不统一，还需要随机对照研究来说明。
尽管放疗对PCNSL患者有效，但放疗将加重高剂量甲氨蝶呤方案的神经毒性，尤其是对于60岁以上的患者更为明显。这类患者表现为严重的脑白质病，出现痴呆、记忆力损害、步态失调、尿失禁、反应迟钝、癫痫、偏瘫等。因此对于高龄患者要尽量避免放疗与高剂量MTX化疗毒性叠加。
