一、发病原因尚未完全了解，可能与以下两因素相关
1、肠内存在某些细菌及其所产毒素以C型产气荚膜梭状杆菌B毒素可能性较大，因发现本病患者粪便厌氧培养，此菌检出率及其B毒素血清抗体阳性率均显著高于正常人群。将此菌菌液注入豚鼠小肠，可使其肠道发生出血性病变而死亡。
2、病儿胰蛋白酶活性降低上述B毒素可被肠内胰蛋白酶水解而失去致病作用。长期蛋白质营养不良和甘薯、玉米等含有丰富胰蛋白酶抑制物的食物，可以显着降低肠内胰蛋白酶的活性，使患者容易发病。这可解释为什么本病在农村贫困地区发病较高。
二、发病机制坏死性小肠炎的典型病理变化为坏死性炎症变化
自粘膜下层开始，随着病变的扩大，可以向肌肉层和粘膜层发展，使多个肠壁充血水肿炉状坏死，坏死粘膜脱落形成溃疡，达到肌肉层病变多见于空肠的下部和回肠的上部，但也有十二指肠和结肠的患儿，严重可以受到小肠的影响。一般分散在性、段落排列，有1~2段以上，每段长度不同，最短10厘米以上，长者达100厘米，界限清晰。损伤肠壁增厚，脆性丧失弹性，扩张。重者浆膜面粗糙，纤维素附着，肠腔内充满果酱样血便。显微镜下病变肠壁各层有炎症细胞浸润，以淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、浆细胞为主。粘膜可发生坏死或脱落，粘膜下层有大量出血坏死和浮肿，毛细血管扩张充血。腹腔内可有浑浊、脓性或血性渗液。病变恢复后，留慢性肉芽肿性变化，引起腹腔内粘连者罕见。
