2002年Blood报道，β地中海贫血点突变基因已超过200种。见附件。
地中海贫血按照受累的氨基酸链来分类，主要有α地中海贫血(α链受累)和β地中海贫血(β链受累)。也可按照一个或两个基因缺损来分为轻型或重型地中海贫血，α地中海贫血多见于黑人(黑人中25％至少有一个基因缺陷)，β地中海贫血多见于地中海地区或东南亚。我国长江以南各省报道，广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率高，北方罕见。如果夫同型地中海型贫血的原因者，每次怀孕，其孩子有1/4的机会正常，1/2的机会是原因者，另外1/4的机会是重型地中海型贫血患者，在遗传咨询和产前诊断方面是非常重要的疾病。中山大学附属第三医院血液内科刘加军
海洋性贫血三种类型：
(1)重型：出生数日即出现贫血、肝脾肿大进行性加重，黄疸，并有发育不良，其特殊表现有：头大、眼距增宽、马鞍鼻、前额突出、两颊突出，其典型的表现是臀状头，长骨可骨折。骨骼改变是骨髓造血功能亢进、骨髓胜变宽、皮质变薄所致。少数患者在肋骨及脊椎之间发生胸腔肿块，亦可见胆石症、下肢溃疡。常见并发症有急性心包炎、继发性脾功能亢进、继发性血色病。
(2)中间型:从轻度到中度贫血，患者多数可以活到大人。
(3)轻量:轻度贫血或无症状，一般在调查家族史时发现。
病因和发病机制
本病由珠蛋白基因缺失或点突变引起。构成珠蛋白的肽链有α、β、γ、△链4种，分别由其相应的基因代码，这些基因的缺失和点突变会引起各种肽链的合成障碍，血红蛋白的构成会发生变化。通常将地中海贫血分为α、β、△β和△4种，其中以β和α地中海贫血为常见。
1.β地中海贫血人类β珠蛋白基因群位于11p15.5。β地中海贫血(简称β地贫)的发生主要是基因点突变，少数是基因缺失。基因缺失和一些点突变完全抑制了β链的生成，称为β0地贫；一些点突变抑制了β链的生成部分，称为β+地贫。
β地贫基因突变较多，目前已发现的突变点达100多种，国内已发现28种。其中常见的突变有6种:①β41-42(-TCTT)，约占45%②IV-IV-ii654(。C-ithon→Thond)，约占24%③β17-bond-a→Thond-14%左右④TATA盒-28-iiii(athonda)，约占9%⑤β71-72(+A)，约占2%⑥26(GG→A)，即HbE26，约占2%。
重型β地贫是β0或β+地贫的纯合子或β0和β+地贫的双重杂合子，由于β链的生成完全或几乎完全受到抑制，因此含有β链的HbA合成减少或消失，多馀的α链与γ链结合成HbF(ba2HbF的氧气结合力高，患者组织缺氧。过剩的α链沉积在幼红细胞和红细胞中，形成α链涵体附着在红细胞膜上使其僵硬，在骨髓内大多被破坏，造成无效造血。含有包含体的一部分红细胞成熟释放到外周血，但通过微循环容易破坏的包含体也影响红细胞膜的透过性，红细胞的寿命缩短。由于上述原因，儿童在临床上患有慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。
轻型地贫是β0或β+地贫的杂合子状态，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微。中间型β地贫是一些β+地贫的双重杂合子和某些地贫的变异型的纯合子，或两种不同变异型珠蛋白生成障碍性贫血的双重杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型之间。
2.α地中海贫血 人类α珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3。每个染色体各有两个α珠蛋基因，一对染色体共有四个α珠蛋白基因。大多数α地中海贫血(简称α地贫)是由α珠蛋白基因缺失引起的，少数是由基因点突变引起的。如果只有一个染色体上的α基因缺失或缺陷，α链的合成部分将被抑制，称为α+地贫；如果每个染色体上的两个α基因缺失或缺陷，则称为α0地贫。
重型α地贫是α0地贫的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因缺失或缺陷，完全无α链生成，因此含α链的Hha、HbA2和HbF合成减少。患者在胎儿期发生了大量伽马链合成γ4。Hbbarts对氧气的亲合力极高，组织缺氧引起胎儿水肿综合征。中间型和α地贫是α0和α+地贫的杂合子状态，由于α珠蛋白基因缺失或缺陷，患者只能合成少量α链，其多馀β链合成HbH(β4)。HbH对氧的亲合力高，血红蛋白不稳定，容易在红细胞内变性沉淀形成涵洞体，红细胞膜僵硬，红细胞寿命缩短。
轻α地贫是α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，因为它只缺少或缺陷两个α珠蛋白基因，所以有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。静止型α地贫是α+地贫杂合子状态，它只有一个α基因缺失或缺陷，α链的合成略有减少，病理生理变化十分轻微。
临床表现和实验室检查
(1)β地中海贫血
根据病情的重要性，分为以下3种。
1.重型 又称Cooley 贫血。患儿出生时无症状，至3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疽，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生，骨骼变大，髓腔变宽，首先发生在掌骨上，之后是长骨和肋骨，1岁后颅骨变化明显，头部变大，额部隆起，颧骨变高，鼻梁塌陷，眼距变宽，形成地中海贫血的特殊面貌。患儿经常发生气管炎和肺炎。当并发含有铁血黄素沉着症时，由于过多的铁沉着于肝脏、胰腺、脑垂体等肝脏和其他器官而造成器官损伤的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，是贫血和铁沉着造成心肌损伤的结果，是儿童死亡的重要原因之一。如果本病不治疗，大多在5岁前死亡。
实验室检查:外周血象为小细胞低色素性贫血，红细胞大小不同，中央浅染区扩大，异形、靶形、碎片红细胞和核红细胞、点彩红细胞、嗜染性红细胞、豪-周氏小体等网络编织红细胞正常或增加。骨髓象红细胞系统增生明显活跃，中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞变化与外周血液相同。红细胞渗透脆性明显减少。HbF含量明显增加，多为>0.40，是诊断重型β贫困的重要依据。颅骨x片显示颅骨内外板变薄，板障变宽，骨皮质之间出现垂直短发样骨刺。
2.轻型患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程良好，可以活到老年。本病易被忽容易被忽视，大多数都是在重症患者家庭调查时发现的。
实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆胜正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060)，这是本型的特点。HbF含量正常。
3.中间型多出现幼儿期症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾轻或中度大，有无黄疸，骨变轻。
实验室检查:外周血象和骨髓象变化重，红细胞脆性减少，HbF含量约为0.40~0.80，HbA2含量正常或增加。
(2)α地中海贫血
1.静止型对患者没有症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hbbart，含量为0.01~0.02，但3个月后消失。
2.轻型患者无症状。红色细胞的形态有轻微的变化，如大小不同、中央浅染、异形等红色细胞渗透脆性下降的变性珠蛋白小体阳性的hbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hbarts含量为0.034~0.140，产后6个月完全消失。
3.中间型又称血红蛋白h病。这种临床表现差异很大，贫血出现的时间和贫血重量不同。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疽；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。
实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0. 25Hb Bart's及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Bart's，其含量约为0.024～0.44。包含体生成试验阳性。
4.重型又称Hbtbarts，胎儿水肿综合征。胎儿经常在30~40周内流产、死胎或分娩后30分钟内死亡，胎儿严重贫血、黄疸、浮肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘又大又脆。
实验室检查:外周血成熟红细胞形态发生重型β地贫等变化，核红细胞和网络编织红细胞明显增加。血红蛋白中几乎都是Hb，Hb，HbA2，HbF。
诊断与鉴别诊断
根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。有条件时、可作基因诊断。本病应与以下疾病进行鉴别。
1.缺铁性贫血轻型地中海贫血临床表现和红细胞形态变化与缺铁性贫血相似，容易误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量减少，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原叶琳升高，铁剂治疗有效等资金鉴别。
2.传染性肝炎贫血较轻，传染性肝炎或肝硬化伴有肝脾肿大、黄疸，少数病例也有肝功能损害，容易误诊为黄疸型肝炎或肝硬化。但是，通过病史询问、家庭调查、红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查可以识别。
治疗
轻疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。
1.一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素e。
2.输血和去铁治疗 此法在目前仍是重要治疗方法之一。
红细胞输注少量输注法只适用于中型α和β地贫，不主张用于重型β地贫。重β地贫早期应给予中、高输血，使患儿生长发育接近正常，防止骨病变。其方法是反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达到120~150g/L，然后每2~4周输注浓缩红细胞10~15ml/kg，使血红蛋白含量维持在90~105g/L以上。但是，本法容易引起铁血黄素沉着症，应同时给予铁鳌合剂治疗。
3.铁鳌合剂常用于铁胺(deferoxamine)，可以增加铁从尿和粪便中排出，但不能阻止肠胃对铁的吸收。通常在规则输注红细胞 1 年或 10～20 单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷（例如 SF >1000μg/L）、则开始应用铁鳌合剂。去铁胺每天25~50mg/kg，每晚连续1次皮下注射12小时，或者加入等渗透葡萄糖液滴8~12小时，每周5~7天，长期应用。或者加入红细胞悬液缓慢输注。去铁胺的副作用不大，偶尔会发生过敏反应，长期使角偶尔发生白内障和长骨发育障碍，剂量过大会导致视力和听觉减退。维生素c和鳌合剂的联合应用可以加强铁胺从尿中排出铁的作用，剂量为200rng/天。阿胶是我国传统的补血处方，乳酸亚铁是很好的二价补铁制剂，市场上很多补血产品都是单独作为处方使用的。铁边缘片将乳酸亚铁、阿胶和蛋白锌作为效果成分，补充铁、生血和营养三效合一，可以更好地预防和改善贫血，提高人体免疫力。
