神经白塞综合症的临床和脑脊液细胞学观察
北京协和医院关鸿志
白塞病(Behcet齿)属于系统性血管炎性疾病，病因不明，可能与感染诱发自身免疫反应和中性粒细胞功能亢进有关。白塞病累及全身多个器官系统，以口腔溃疡、外阴溃疡、眼色素膜炎三联症为典型表现，累及神经系统的人称为神经白塞综合征。NBS是白塞病常见的并发症，文献报道发生率占4%~49%，本院相关研究资料显示在10%左右[1-4]。NBS临床表现多样，一般急性或亚急性发病，表现为CNS单一病灶或多炉性损害。回顾北京协和医院近年住院的神经白塞综合征患者临床和脑脊液(CSF)细胞学特征。北京协和医院神经科关鸿志
结果
一、临床表现:神经-白塞综合征共27例，其中男性21例，女性6例，年龄17~62岁，病程1个月~22年。临床表现:口腔溃疡，22例外生殖器溃疡，眼炎9例，毛囊炎样疹7例，发热9例，38-39℃，不规则发热。神经系统的表现:有神经系统的疲劳表现，从发病(出现皮肤粘膜症状)到神经系统损伤的时间为27天~20年。神经科症状急性病19例，亚急性病7例，慢性病2例。神经系统表现:头痛9例、偏瘫8例、复视6例、偏感障碍5例、意识障碍5例、失语3例、癫痫发作3例、精神行为异常、智能减退6例、共济障碍2例、呛咳、吞咽困难、声音沙哑2例、帕金森综合征1例、截瘫2例。其他系统受累:肠型白塞4例，合并上腔静脉综合征2例，双下肢深静脉血栓4例，肺栓塞2例，合并银屑病1例，骨髓异常增生1例。治疗和回归:激素治疗23例，口服强松30~60mg/d，其中2例甲基强松龙冲击治疗，17例加CTX治疗，1例环胞菌素a治疗，1例死亡，馀患者神经系统症状明显好转。跟踪16例3月至3年，病情稳定。
二、神经影像学检查:18例行头CT，15例未见异常，基础梗塞3例，其中1例出血性梗塞。头磁共振(MR)20例(见图1-3)，异常16例，多发中~小片状长T1低或低信号，长T2高信号，分布与基础节、脑干、侧脑室旁白质、丘脑等，其中8例为双侧分布，9例行强化MR，强化。2例颈段脊髓MR：可见强化病灶。3例MRV，1例符合上矢状窦血栓形成。
图1MR轴位FLAIR:病变双侧基础节、丘脑、脑脚和左侧海马等
三、实验室检查:血液检查白细胞轻度上升7例，以中性粒细胞上升为主的10例血沉增加速度(28~85mm/小时)。所有患者进行全面免疫血清检查，抗核抗体谱和抗中性粒细胞浆抗体等自身抗体均为阴性，1例HLA-B27阳性，4例血清免疫球蛋白上升，1例PPD实验强阳性。19例行腰穿CSF检查:8例CSF压力上升(210~400mmH2O)，17例CSF蛋白上升(0.48~1.08g/L)，Ig合成率上升2例，寡克隆区阳性1例。11例白细胞上升(11~48×106/L)。所有患者进行细菌学和病毒学检查，无特殊发现。
四、CSF细胞学:11例行CSF细胞学检查。7例以淋巴细胞为主的炎症，其中6例以中性粒细胞比例轻度上升，中性粒细胞比例为5%~10%的3例以淋巴细胞和中性粒细胞为主的混合性炎症中性粒细胞比例为10%~50%的1例是中性粒细胞性炎症，中性粒细胞比例为80%。10可见激活淋巴细胞，部分可见浆细胞等。其中一例患者进行了两次腰部穿着和CSF细胞学检查，首次是轻度淋巴细胞性炎症，中性粒细胞比例为1%，一周后复查后CSF细胞学:炎性反应加重，淋巴细胞为50%，中性粒细胞为40%，称为混合性炎症(图4)。
讨论
白塞病属于一种系统性血管炎性疾病，全身血管均可受累，以小血管和静脉受累为主，早期典型的病变类似白细胞破碎性血管炎，或中性粒细胞性血管炎，后期呈淋巴细胞性血管炎。白塞病的神经系统损害有脑实质性损害、脑膜损害、静脉窦血栓性静脉炎等。半数以上中枢神经系统白塞病是单纯的大脑实质性。本例尸检病理显示，血管炎主要影响脑干内的小血管，特别是小静脉，血管周围发生脑梗塞、脑软化、脱髓鞘等缺血性变化。
神经白塞综合征的主要临床表现包括：（1）脑膜受累或脑膜炎，以头痛为主要症状，本组9例，占33.3%；文献报道占33.3%～85%[1-2]，程度较轻，可有颅内压升高表现，脑膜刺激征可不明显。(2)脑干受损，本组10例，本组36.7%，是白塞病脑实质损害最常见的部位，Akman-Demir等[1]报道的162例实质损害NBS中，83例累及脑干，中脑病变多，复视，眼球运动障碍明显，延髓受损(3)丘脑疲劳:精神异常和意识障碍、智能减退、失语。(4)脑白质或皮质受累，侧脑室旁白质受累常见，身体偏瘫、偏感障碍、癫痫发作等，海马可能是容易受累的部位之一。(5)锥体外系受累，表现为偏侧舞蹈动作和帕金森综合征，可能与苍白球和中脑黑质受累有关。(6)小脑受累，表现共济失调。(7)脊髓病变，本组2例，表现截瘫。(8)颅内静脉窦血栓形成，约占CNS损伤的1/31~/5，主要表现为急性颅高压，本组仅诊断1例颅内静脉窦血栓形成，可能与本组病例头MRV或头DSA检查无关。
NBS的神经影像学变化具有一定的特征性[3][6]。典型MRI表现为：急性期病变主要于基底节、脑干、间脑和内囊等处，为片状的T1低信号，T2高信号，尤其以T2明显，水肿较突出；在恢复期或慢性期，原病灶明显缩小，甚至完全消失，可遗留后颅窝结构萎缩或很小的软化灶，这种影象学改变说明其急性期病变以小静脉淤血，组织水肿为主，而非动脉闭塞引起脑梗塞。有学者认为白塞病在基础节、脑干、内囊等地方累积，由于这些部位的静脉循环缺乏生理吻合枝和侧枝循环，局部静脉受累后静脉回流障碍明显。
NBS的CSF变更具有一定的特点。Akman-Demir等[1]报道约60%的NBS显示CSF蛋白或白细胞上升，其中54%以中性粒细胞为主或中性粒细胞与淋巴细胞混合性炎症，46%以淋巴细胞为主。Kidd等[2]报道了18例脑干型NBS、17例CSF异常，主要是白细胞轻度增加，淋巴细胞主要存在中性粒细胞(平均9.5%)。本组病例中90.9%(10/11)的CSF细胞学显示中性粒细胞比例上升，符合文献报道。研究人员发现，这种细胞学在NBS的活动期间持续存在。另外，我观察到腰穿后脑脊液炎性反应恶化的现象，以前没有看到类似的报道。我们推测其机制可能是由于白塞病患者的中性粒细胞功能亢进，腰穿在局部的损伤引起了过度的炎性反应，如同白塞病针刺反应的机制。我们认为NBS的CSF中性粒细胞增多符合本病的中性粒细胞性血管炎的病理机制，是一种机制特异性的指标，对NBS的诊断具有一定意义。在中枢神经系统炎性脱髓鞘病症和病毒性脑炎等脑性炎性病症中，这种CSF细胞学的变化极少。在我们的临床实践中，遇到影像学改变典型且CSF呈现混合性炎症的炎性脑病，常要考虑NBS的可能性，而通过追问口腔溃疡等病史确诊NBS者也屡见不鲜[7]。
从另一个方面讲，作为一种继发性的中枢神经系统血管炎，NBS为神经科医生了解中枢神经系统血管炎、尤其是小静脉性血管炎的提供了一个临床范本。理解其病理学、临床、神经影像学、CSF细胞学特点对我们诊断此类疾病会有一定帮助。
